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公元前６２６年，塞姆人的一支迦勒底人建立了迦勒底王国，也就是新巴比伦王国。尼布甲尼撒二世在位时，版图扩张至叙利亚和巴勒斯坦。前５３８年为波斯所灭。
公元前１０００年代初，塞姆人的一支迦勒底人来到两河流域南部定居，并吸收了这里的先进文化。亚述帝国于公元前１０００年代前期征服并统治了两河流域南部，遭到迦勒底人多次起义反抗。
迦勒底人的领袖那波帕拉沙尔于公元前６２６年被亚述人派驻巴比伦。那波帕拉沙尔到巴比伦后发动了反对亚述统治的起义，建立了新巴比伦王国。米底王国当时在伊朗高原西北部，他们与新巴比伦王国共同反对亚述。
亚述帝国于公元前６１２年灭亡，新巴比伦王国同米底王国瓜分了其领土，亚述帝国的西半部包括两河流域南部、叙利亚、巴勒斯坦和腓尼基归新巴比伦王国。公元前６０４年，新巴比伦王国国王尼布甲尼撒二世即位。当时叙利亚宣布归顺新巴比伦王国，但腓尼基和巴勒斯坦地区却迟迟没有表态。而埃及正虎视眈眈地盯着这一地区。
埃及还与推罗和西顿等腓尼基城市结成联盟。在这种复杂的形势下，尼布甲尼撒二世首先巩固了自己的后方，娶米底公主阿米蒂斯为王后，继续与米底王国结盟。尼布甲尼撒二世公元前５９７年出兵攻占耶路撒冷，扶植犹太人齐德启亚上台。埃及法老普萨姆提克公元前５９０年出兵巴勒斯坦，占领西顿，推罗国王、犹太人齐德启亚及巴勒斯坦、外约旦等纷纷倒向埃及。
尼布甲尼撒二世利用米底人忙于同乌拉尔图和西徐亚人进行战争的时机，腾出手来于公元前５８７年第二次进军巴勒斯坦。围困犹太人的圣城耶路撒冷，俘获犹太国王齐德启亚。耶路撒冷城在公元前５８６年被攻破后，大部分居民被俘往巴比伦尼亚，史称“巴比伦之囚”。推罗国王伊托巴尔三世承认尼布甲尼撒二世为尊者，外约旦被迫向尼布甲尼撒二世称臣。埃及对巴勒斯坦的野心也被阻止。
尼布甲尼撒二世对巴比伦城进行了大规模建设，使巴比伦城成为当时世界上最繁华的城市。巴比伦城共有８个城门，伊丝达尔门是北门，表面用蓝青色琉璃砖装饰，砖上有许多公牛和神话中的怪物等浮雕。用白色和玫瑰色石板铺成了贯通城区的主干道。尼布甲尼撒二世还在底格里斯河边为其来自米底王国的王后修建了一座“空中花园”。花园每边长１２０米左右，呈正方形。
新巴比伦王国最后一个国王是那波尼达，当时国王同神庙祭司之间不和。巴比伦城内祭司在波斯人入侵巴比伦尼亚时打开城门放波斯军队入城，波斯人俘虏了国王。公元前５３９年，新巴比伦王国就被崛起的波斯人所灭。
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