1948年下半年，形势急转直下，10月底解放军获得了辽沈战役的胜利，歼灭蒋军约50万人，自此国共双方的军事力量发生了根本变化。国民党不但在军事上、政治上连连失利，经济上、外交上也遭受严重的挫折：物价飞涨，人心恐慌；美国杜鲁门当选总统，表示对蒋介石失去信心，但却表现出对李宗仁有兴趣。蒋介石审时度势，决定退居幕后，让李宗仁出来过渡一下。1949年1月，蒋介石发表元旦文告，透露了准备下野的意向。1月21日上午10时许，蒋介石在官邸召开文武百官紧急会议。会上，蒋介石宣告退位，由李宗仁“继任”总统。
1月22日，李宗仁发表就任代总统文告，声称要为“和平建国之方针，为民主自由而努力”，表示愿与中国共产党进行和平谈判。蒋介石不愿李宗仁与共产党谈判，因此为孤立李宗仁到处活动，使李宗仁处于战不得，和不成的境地。李宗仁派出了以张治中为首的6人谈判团，于4月1日赴北平重开谈判。但他的隔江而治的思想，与共产党“无论和战，人民解放军都要渡江”的要求相距甚远，因此谈判最终破裂。1949年4月20日深夜，中共中央发出向全国进军的命令，人民解放军百万大军强渡长江。
万般无奈之下，李派甘介侯赴美求援，但遭到杜鲁门总统的拒绝，此时，李已到了绝望的地步。
1949年10月12日，中国人民解放军已兵临广州城下。13日，李宗仁乘飞机离开广州，当晚停宿桂林，14日继飞重庆，躲进了西南腹地。国民党残余势力自广州逃往重庆后，蒋介石凭着他的嫡系部队控制着重庆城以及川东的防务，为所欲为。此时，李宗仁只身雾都，一举一动都在蒋氏的监视之下，如堕瓮中，任其摆布。
李宗仁预感到问题的严重性，于是，三十六计，走为上计，11月2日，率随员数人，飞往昆明，11日下午，离开昆明往桂林。李宗仁感到国民党统治已到了无以挽救的地步，心情坏到了极点；加以连日奔波，过度疲劳，致使胃病大发，便血不止。为了保住一命，同时也可摆脱困境，于是他决定赴美就医。12月5日上午8时许，李宗仁偕其夫人郭德洁、长子李幼邻、次子李志圣，以及李汉魂、私人医生、秘书等人，从香港启德机场坐机赴美。正当李宗仁的健康不断恢复的同时，1950年1月间，李宗仁接到国内报告，大陆已解放，蒋介石逃往台湾。
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