武汉的军事行动，使李遭到了舆论界的诋责，李无奈，遂于3月1日，在上海发表谈话，声明拥蒋，“促进统一”。然而蒋介石却把胡、夏、陶在武汉的举动看作借口消灭李宗仁势力的好机会，因此不肯罢休，从而演出了蒋桂战争的独幕剧。3月15日，在蒋介石的主持下，在南京召开了国民党第三次全国代表大会。会上，蒋发表演说：有人认为两湖事件是局部问题，此乃错误认识。地方军人，目无中央，骄恣成习，积而有此重大违法之举。蒋的话实际上宣布了李宗仁的罪状，也表明了他对桂系用兵的决心。21日，蒋介石把李济深软禁于汤山。李济深被软禁，李宗仁感到上海不是栖身之地，继续呆下去极为危险，决定避回广西。3月27日，在蒋介石的指使下，中央委员会开除了李的党籍。同日，蒋介石又以国民政府名义下令讨伐李宗仁。
对于蒋介石的军事讨伐，李宗仁早有所料，他在逃离上海前，已电告汉口第四集团军司令部参谋长张华辅，命何键为第一路司令，守湘东；叶琪为第二路司令，守武长路；夏威为第三路司令，守黄陂、祁家湾一线；胡宗泽为第四路司令，守阳逻；陶钧为第五路司令，守三、四两路军的中间地带。双方的军事部署，预示着一场大规模的决战。由于蒋介石军队人多势众，加之李宗仁手下的俞作柏、李明瑞、杨腾辉被蒋介石收买，4月4日，蒋军占领武汉。4月15日，胡宗泽、陶钧、夏威在蒋军的追击下，通过孔庚向蒋投降，通电下野，部队全为蒋收编。李宗仁在北伐后期统领的第四集团军在短短3个月中就化为烟云。蒋介石在解决了武汉桂系部队的同时，又通过重新起用的唐生智，领兵向平、津白崇禧部进攻。大兵压境，且唐部绝非孤军作战，白知处境不妙，即弃部逃亡，由天津经海路往香港，与李宗仁“作伴”。
为了彻底打垮李宗仁的势力，蒋介石在4月19日发布“以根本铲除桂逆之目的，拟即由湘、粤、滇三路进攻广西”的命令。李宗仁到香港后，并未耽搁，即与白崇禧入广州。5月初又由广州返回广西梧州。5月5日，李宗仁组织了南路护党救国军，自任总司令，发出反蒋通电，命白崇禧、黄绍竑领兵分两路进兵广东。但李宗仁兵力有限，经不起蒋介石部的反击，于6月初败回梧州。6月下旬，粤军在蒋介石的军事配合下，先后攻占桂林、梧州。李宗仁在广西无立足之地，再次逃亡香港。
蒋桂战争未了，冯玉祥预感到蒋在打败李宗仁后，将会锋转西北，对准自己。为了“自我保护”，冯于5月15日，在郑州扯起了“护党救国军西北总司令”的旗帜从平汉、陇海两线发动反蒋战争，于是蒋冯大战迫在眉睫。不久李又率八桂兵再度入湘作战，参加倒蒋战役。
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