东汉王朝急忙采取对策，首先加强了京城洛阳的防守力量，然后“发天下精兵，博选将帅”，派皇甫嵩、朱俊、卢植等带兵开赴各地镇压。各地豪强地主也纷纷组织武装，协同东汉政府军全力向起义军进攻。起义军在开始几个月，顽强抵抗，英勇进攻，不断取得胜利。但由于敌我双方力量对比悬殊，起义军力量分散，缺乏作战经验，在英勇奋战九个月后，几支主力被分别击破。此后，分散在各地的起义军仍继续坚持战斗，大者二、三万，小者六、七千，前仆后继，此伏彼起，坚持了很长时间，才被最后扑灭。
黄巾起主军主力被镇压后，曾一度缓和的统治阶级内部矛盾又激化起来。以何进为代表的外戚集团同以张让、段圭等为代表的宦官集团进行了最后一场较量，最后在火并中同归于尽。在镇压黄巾起义军的过程中趁机发展了个人势力的各地豪强、军阀纷纷割据争雄，各霸一方，形成了数十个大大小小的独立王国，中央政权土崩瓦解，名存实亡。军阀间展开了疯狂的掠夺地盘和人口的兼并战争，整个中国特别是黄河流域一带变成了一个大屠场。战争及由战争所引起的大饥荒和严重的瘟疫给中华民族带来了深重的灾难，人民的死亡达到了“鸡犬亦尽，墟邑无复行人”的地步，饥饿使“吏士大小自相啖食”，瘟疫的流行则使“家家有僵尸之痛，室室有号泣之哀。或阖门而殪，或覆族而丧”。仲长统《昌言》对此作了更高度的概括：
昔春秋之时，周氏之乱世也。逮乎战国，则又甚矣。秦政乘并兼之势，放虎狼之心，屠裂天下，吞食生人，暴虐不已，以招楚、汉用兵之苦，甚于战国之时也。汉二百年而遭王莽之乱，计其残夷灭亡之数，又复倍于秦、项矣。以及今日，名都空而不居，百里绝而无民者，不可胜数。此则又甚于亡新之时也。 |
